腫瘤說

艾滋病已經(jīng)實現(xiàn)了治愈。但艾滋病相關(guān)性癌癥需要引起重視。

昨天是12月1日，是第33個世界艾滋病日。今年的主題是：攜手防疫抗艾，共擔(dān)健康責(zé)任（Global Solidarity，Shared Responsibility）。

談“艾”色變，是人們對艾滋病的第一反應(yīng)。艾滋病被認(rèn)為是比癌癥更可怕的“絕癥”，但其實艾滋病已經(jīng)實現(xiàn)了治愈。但艾滋病相關(guān)性癌癥需要引起重視。

一、治愈的艾滋病患者相繼出現(xiàn)

艾滋病全稱“獲得性免疫缺陷綜合征”（AIDS），是由人類免疫缺陷病毒，即艾滋病病毒（HIV）引起的一種病死率極高的惡性傳染病。HIV侵入人體后，會破壞人體的免疫系統(tǒng)，讓感染者逐漸喪失對各種疾病的抵抗能力，甚至導(dǎo)致死亡。

“柏林病人”，世界首位艾滋病治愈者

多年來，艾滋病一直被認(rèn)為無法“治愈”，直到“柏林病人”蒂姆西·雷·布朗（Timothy Ray Brown）的出現(xiàn)。

1995年，布朗被自己的男友傳染上了艾滋病，在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）后，他的艾滋病被成功控制了10年。

然而，禍不單行，2006年他被查出患上了急性髓細(xì)胞白血病。他的主治醫(yī)師在經(jīng)歷61次實驗后，成功找到了一個攜帶有CCR5基因（HIV-1型病毒進(jìn)入人體細(xì)胞的受體）缺失突變的骨髓配型。CCR5基因缺陷會讓艾滋病毒無法進(jìn)入人體。

2007年，布朗在德國柏林接受了骨髓移植，移植骨髓后的他不僅治愈了白血病，體內(nèi)的HIV病毒也奇跡般地消失了，他成了世界上第一個被徹底治愈的艾滋病患者?！?】

“倫敦病人”，第二位艾滋病治愈者

繼“柏林病人”之后，“倫敦病人”者亞當(dāng)·卡斯蒂列霍（Adam Castillejo）被認(rèn)為是世界上第二個被徹底治愈的艾滋病患者。

這位英國倫敦的艾滋病患者，同時患有霍奇金淋巴瘤，與布朗情況類似的他于2016年接受了CCR5基因缺失突變的捐贈者的造血干細(xì)胞移植，不僅霍奇金淋巴瘤康復(fù)了，體內(nèi)也檢測不到HIV病毒了。2020年，治療團(tuán)隊把對他的病情改善的評估從“長期緩解”改為了“治愈”，正式認(rèn)定他為世界上第二例被治愈的艾滋病患者！【1】【2】

“圣保羅病人”，被藥物治愈

繼“倫敦病人”之后，“圣保羅病人”為艾滋病的治愈帶來了新的希望。

巴西圣保羅的一名男子接受了特別的藥物治療（抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物+煙酰胺）后，停止使用藥物66周以后，仍未檢測到艾滋病毒。但是，接受同樣治療的5名患者中，只有“圣保羅病人”有效。無論他是否會成為世界首例藥物治療痊愈的艾滋病患者，仍舊給了藥物治愈艾滋病以很大的鼓舞?！?】

最新發(fā)現(xiàn)：艾滋病或許能自愈

比“圣保羅病人”更振奮人心的，是由美國拉根研究所（Ragon Institute）的免疫學(xué)家Xu Yu教授領(lǐng)銜的一項研究。

該研究中，科學(xué)家們揭示了一組HIV感染者如何實現(xiàn)在未用抗病毒藥物的情況下，自發(fā)控制體內(nèi)病毒復(fù)制。更有一例罕見的無藥控制者，似乎實現(xiàn)了HIV的清除性治愈（sterilizing cure）。這一發(fā)現(xiàn)或?qū)⑺⑿氯祟悓拱滩〉臍v史?！?】

正當(dāng)人們被艾滋病實現(xiàn)“治愈”而感到歡欣鼓舞時，一個不幸的消息傳來。今年9月29日，世界上第一例艾滋病痊愈者——54歲的“柏林病人”布朗，因為白血病復(fù)發(fā)而去世。

成功掙脫了“艾滋病”的魔爪，卻沒能脫離“癌癥”的攻擊。癌癥是艾滋病患者死亡的主要原因，也會是今后艾滋病治療時所面臨的重大挑戰(zhàn)。與普通人群相比，艾滋病毒攜帶者和艾滋病患者的常見癌癥發(fā)病率更高。
 

二、艾滋病患者更易患相應(yīng)癌癥

艾滋病也是人體感染艾滋病病毒后，CD4＋T淋巴細(xì)胞（簡稱CD4細(xì)胞）計數(shù)不斷下降，造成機(jī)體細(xì)胞免疫功能受損，發(fā)生機(jī)會性感染和惡性腫瘤等一系列臨床表現(xiàn)。

艾滋病相關(guān)性癌癥分為艾滋病定義性癌癥和艾滋病非定義性癌癥?！?】

艾滋病定義性癌癥

艾滋病定義性癌癥（AIDS-defining cancer）是美國疾病控制和預(yù)防中心（CDC）用于描述與AIDS直接相關(guān)癌癥的術(shù)語，即患者感染人免疫缺陷病毒（HIV）并患有以下三種類型的腫瘤——卡波西肉瘤、特定淋巴瘤類型或侵襲性宮頸癌。

1.卡波西肉瘤

卡波西肉瘤(Kaposis sarcoma，KS)又名多發(fā)性特發(fā)性出血性肉瘤(Multiple idiopathic hemorrhagic sarcoma)，是多中心性血管性腫瘤。臨床少見，常見于艾滋病患者?？úㄎ魅饬鲈诎滩〔《靖腥局械娘L(fēng)險比一般人群高3640倍。

KS的發(fā)生表明處于免疫缺陷狀態(tài)，由人類皰疹病毒-8型引起。皮膚病變可單獨發(fā)生或累及口腔、胃腸道和呼吸系統(tǒng)等內(nèi)臟。廣泛口腔卡波西肉瘤的存在，與預(yù)后不良相關(guān)。

KS的治療方法是基于疾病的不同階段、發(fā)展類型、臨床類型和免疫狀況而定，主要有外科切除、激光治療、放射治療、化學(xué)治療、免疫治療、維A酸治療、抗血管生成治療、抗病毒治療。

2. AIDS相關(guān)性淋巴瘤

1993年美國疾病控制和預(yù)防中心根據(jù)艾滋病病人的腫瘤發(fā)生率，把非霍奇金淋巴瘤(NHL)定義為艾滋病相關(guān)性腫瘤之一。

世界衛(wèi)生組織定義下列七個亞型為艾滋病相關(guān)性淋巴瘤(ARL)：伯基特淋巴瘤(BL)、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、免疫母細(xì)胞性淋巴瘤(IBL)、外周T 細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)、原發(fā)性滲出性淋巴瘤(PEL)、漿母細(xì)胞淋巴瘤(PL)、多型性B細(xì)胞淋巴瘤(PBL)。其中，DLBCL、BL最為多見。

ARL病例表現(xiàn)為病理惡性程度高，病程晚期，骨髓儲備差，因免疫缺陷，感染風(fēng)險高。治療方法包括高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療、化學(xué)治療和放射治療。

3.侵襲性宮頸癌

人類乳頭瘤病毒( HPV) 是引起宮頸異常和原位癌的病因之一，HIV感染者和普通人群相比，風(fēng)險高10%。

感染HIV的女性患者可合并侵襲性宮頸癌，就診時伴HIV感染者常較非HIV感染者病情更加嚴(yán)重。與非HIV感染婦女相比，HIV感染婦女生殖道合并HPV感染率也明顯升高，這種二重感染使細(xì)胞免疫和體液免疫功能進(jìn)一步下降，導(dǎo)致HPV清除能力降低，HPV持續(xù)感染導(dǎo)致宮頸上皮癌前病變的發(fā)病顯著升高，最終導(dǎo)致侵襲性宮頸癌的發(fā)生和迅速進(jìn)展。

艾滋病非定義性癌癥

艾滋病非定義性癌癥（NADC）包括多種類型，如肺癌、肛門癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌、前列腺癌等。

對于NADC，與非HIV感染者相比，HIV感染者診斷肛門癌的危險升高至少25倍，肝癌危險升高5倍，肺癌危險升高3倍，而霍奇金淋巴瘤危險升高至少10倍。

三、同時患艾滋病和癌癥還有救嗎？

2018年第25屆逆轉(zhuǎn)錄病毒和機(jī)會感染會議（CROI 2018）提出，艾滋病患者在早期和晚期更容易被診斷為癌癥。一些艾滋病毒感染者因為比一般人獲得更多持續(xù)性護(hù)理，所以他們更容易發(fā)現(xiàn)早期癌癥；但艾滋病毒感染者晚期癌癥診斷的可能性更高，可能表明艾滋病毒可能加速癌癥進(jìn)展?！?】

由于艾滋病毒感染細(xì)胞的特異性與幾種腫瘤細(xì)胞非常相似，所以它們也能夠像某些腫瘤細(xì)胞一樣長期潛伏于病人體內(nèi)而不被病人免疫系統(tǒng)所識別。同時，也正是基于艾滋病毒潛伏細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞表面信號分子的一致性，科學(xué)家們一直在探索與腫瘤免疫療法類似的艾滋病治療策略?！?】

免疫治療帶來的希望

2017國際艾滋病協(xié)會大會的HIV癌癥與治愈論壇上，一項HIV陽性癌癥患者（癌癥與HIV不相關(guān)）的小型隊列研究表明：阻斷PD-1癌癥通路的免疫治療藥物對HIV陽性癌癥患者具有較好的安全性。

在這項為期120天的前瞻性研究中，12例未檢測到病毒載量和癌癥的患者，11例非小細(xì)胞肺癌患者與1例黑色素瘤患者在傳統(tǒng)化療失敗后接受了Opdivo治療。研究者于基線和治療后的14、30、60和120天采集血液樣本，監(jiān)測了病毒載量、CD4和CD8細(xì)胞計數(shù)、免疫介質(zhì)，如白細(xì)胞介素-6和功能性T細(xì)胞。

研究發(fā)現(xiàn)，1例患者發(fā)生重癥感染，1例發(fā)生1級不良事件。除了安全性結(jié)果令人鼓舞，該項研究的有效性結(jié)果也格外喜人。12例患者中，有3例發(fā)生了部分應(yīng)答，4例病情穩(wěn)定，5例疾病進(jìn)展。此外，還有1例患者的病毒載量降低了90%。

此外，此次論壇所呈現(xiàn)的為數(shù)不多的小型隊列研究都表明，HIV感染的患者可耐受一些常用的免疫治療藥物。【8】

艾滋病、白血病同步治愈

去年10月，來自北京大學(xué)、清華大學(xué)、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院及解放軍總醫(yī)院的科研人員，運(yùn)用基因編輯工具在治療艾滋病和白血病上取得了新突破。

科研人員建立了基于“基因編輯”在人成體造血干細(xì)胞上進(jìn)行CCR5基因（HIV-1型病毒進(jìn)入人體細(xì)胞的受體）編輯的技術(shù)體系，實現(xiàn)了經(jīng)基因編輯后的成體造血干細(xì)胞在人體內(nèi)長期穩(wěn)定的造血系統(tǒng)重建。據(jù)悉，經(jīng)過基因編輯后的造血干細(xì)胞，移植治療使患者的急性淋巴白血病得到完全緩解，攜帶CCR5突變的供體細(xì)胞能夠在受體體內(nèi)長期存活已達(dá)19個月。該方法的可行性和安全性已被初步探索。

簡單地說，HIV通過CCR5基因使人感染艾滋病?？茖W(xué)家就在造血干細(xì)胞上，通過基因編輯去除CCR5基因，再把編輯后的細(xì)胞移植到艾滋病患者體內(nèi)，這樣就可以清除病人血清中的艾滋病病毒，治愈艾滋病。同時，改造后的造血干細(xì)胞還能不斷自我更新和分裂，在人體內(nèi)實現(xiàn)長期穩(wěn)定的造血系統(tǒng)重建，這樣就能緩解乃至治愈急性淋巴白血病?！?】

參考資料：

【1】2020-09-29Bio生物世界《世界首個被治愈的艾滋病患者“柏林病人”癌癥復(fù)發(fā)，已病入膏肓，臨終前呼吁人們繼續(xù)戰(zhàn)斗》

【2】2020-10-02藥明康德《世界上首位HIV感染治愈者去世了，這里是他的故事》

【3】2020-11-30科技日報《艾滋病簡史丨與人類暗戰(zhàn)半個世紀(jì)，至今仍在負(fù)隅頑抗》

【4】2020-08-26學(xué)術(shù)經(jīng)緯《艾滋病有可能“自愈”？今日〈自然〉揭秘罕見防御力，不用藥物也能控制HIV感染》

【5】2018-03-19醫(yī)脈通腫瘤科《這可能是關(guān)于艾滋病相關(guān)性癌癥最有用的文章了》

【6】2018-04-23HIV最新動態(tài)（HIVnews）《攜帶HIV的人容易得癌癥嗎？大量患者數(shù)據(jù)表明HIV可能加速癌癥進(jìn)展》

【7】2017-07-26轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)《新研究！用癌癥免疫療法治療艾滋??？》

【8】2017-08-05腫瘤資訊《免疫治療真是遍地開花？！這種感染HIV的癌癥患者也可治療？》

【9】2019-10-27江淮晨報《北京大學(xué)突然宣布！治療艾滋病、癌癥重大突破！》